基因组所闫建斌团队在紫杉醇生物合成研究方面取得进展

雷克儿

在自然界中，存在一类天然产物药物，被广泛应用于癌症治疗、预防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一种。作为一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，紫杉醇因其药效显著和用途广泛，被誉为“明星抗癌药”，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大肠癌等多种癌症的临床治疗。

　　然而，天然紫杉醇来源稀缺且单一，仅能从珍稀濒危裸子植物红豆杉中提取，但红豆杉极为稀少，且生长速度缓慢，素有“植物大熊猫”之称。不仅如此，紫杉醇在红豆杉植物中的含量极低，数千棵红豆杉中仅能提取1千克左右的紫杉醇，而治疗1位卵巢癌患者至少需要几十克紫杉醇。

　　目前，我国紫杉醇原料药主要通过从人工种植的红豆杉植物提取紫杉醇前体结合化学半合成方法获得，这种方式高度依赖红豆杉资源，成本高，产量低，很难满足我国日益严峻的癌症防控需要，还可能引发生态破坏和耕地占用等诸多问题。

　　如何不依赖红豆杉，实现紫杉醇的生物合成？

　　是摆在全世界科学家面前的一个难题。

　　自上世纪80年代起，科学家便开始寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，1990年，美国率先研发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速投入商业化生产，在此后的30余年内，全球上百个科研团队相继投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能实现突破。

　　经过多年的探索，基因组所（省实验室深圳分中心）研究团队领衔解决了这一世界级难题，找到了一条无需消耗天然红豆杉资源、不依赖土壤种植的绿色可持续生产方法。

　　紫杉醇的生物合成

　　紫杉醇的生物合成途径高度复杂，涉及羟化、酰化、环氧化等多个生化反应和19个合成关键酶。

　　想要实现紫杉醇在异源系统中的生物合成，需要突破三个难点。

　　一是找到紫杉醇关键生物合成酶。

　　二是解析关键合成酶的催化机制。

　　三是设计线路实现异源生物合成。

　　找到“缺失的”酶

　　自紫杉醇发现以来的半个世纪里，绝大多数紫杉醇合成相关基因均由欧美研究团队主导完成。最先进的紫杉醇提取技术、核心的红豆杉细胞生产技术和基因工程技术等，依然牢牢掌控在欧美制药公司的手中，如美国的百时美施贵宝制药公司，法国的赛诺菲公司，德国Phyton公司等。

　　突破之路，始于首张南方红豆杉基因组蓝图。

　　2021年，闫建斌团队领衔绘制国际首张染色体级别的南方红豆杉高质量参考基因组图谱，揭示了红豆杉合成抗癌药物紫杉醇的遗传基础，为紫杉醇生物合成途径的解析提供了基因组学蓝图和关键候选基因。相关研究成果以封面文章形式发表在《自然植物（Nature Plants）》上。

　　在此基础上，研究团队进一步对58个紫杉醇生物合成关键候选基因进行筛选，成功发现了能够催化氧杂环丁烷环合成的细胞色素P450酶，命名为TOT1（紫杉烷氧杂环丁烷合酶，Taxane Oxetanase 1）（图1），研究发现，该基因能够显著降低巴卡亭III和紫杉醇的生物合成。